1949年10月1日,任命为中国人民革命军事委员会委员,1966年5月,“文化大革命”开始。不久,受到错误的批判和斗争,失去一切职务。1975年1月,任中共中央副主席、国务院副总理、中央军委副主席和中国人民解放军总参谋长。周恩来病重以后,在毛泽东支持下,他主持党、国家和军队的日常工作,针对“文化大革命”造成的混乱局面进行全面整顿,得到全国人民的衷心拥护,收到显著的成效。1976年4月,北京发生悼念周恩来总理、拥护邓小平、反对“四人帮”的“天安门事件”,被撤销一切职务。1976年10月“四人帮”被粉碎,“文化大革命”结束。1977年8月召开的中共第十一次全国代表大会上,当选为中共中央副主席。1978年12月,召开的中共十一届三中全会,开辟了中国改革开放和集中力量进行社会主义现代化建设的新时期。他在这个会议上对中国共产党政策的历史转变起了决定性的作用。在为这次全会作准备的中央工作会议上,他发表《解放思想、实事求是,团结一致向前看》的讲话。经过这次全会,形成了以他为核心的中国共产党第二代领导集体。1979年1月28日至2月6日,中美正式建立外交关系后访问美国,是新中国领导人第一次访美。